1986年，出演首部作品《凱旋在子夜》，塑造出軍人童川這一人物。

1991年，拍攝了張西河執導的諜戰劇《拂曉槍聲》，出演軍區偵察參謀楚靈。

2003年11月，與楊恭如搭檔，主演了根據電影改編的同名電視劇《我的兄弟姐妹》，出演包老闆 ；然後，拍攝了成浩執導的警匪劇《榮譽》，扮演因公殉職的警察局長；并且，又跟孫紅雷合作拍攝了取材于石家莊真實案例改編的《征服》，飾公安副局長徐國慶。

2004年12月，拍攝了柳雲龍執導的改編自麥家同名小說的諜戰電視劇《暗算》，飾演中共地下黨代号“大白兔”的羅進。

2005年，與楊童舒共同主演了都市家庭親情劇《男人養家》，扮演了養狗場場主。

2006年7月，參與拍攝易曉鍾執導的單元式百集系列劇《非常女警》，石兆琪飾演殺手馬可；随後，與李強、李永健搭檔，拍攝警匪劇《深度較量》，出演刑警隊副隊長李銳一角；然後，在俞鍾、文隽聯合執導的親情戲《誰憐天下慈母心》中飾郎雲龍。

2007年，主演張夷非執導的警匪劇《對峙》，飾李世達。

2008年，丁海峰、王奎榮主演的年代抗戰劇《解密檔案》裏飾何崇儒。

2009年1月，拍攝了高群書與陳國富聯合執導的麥家作品改編的電影《風聲》，飾演僞軍剿匪司令張一挺；3月，主演煤礦安全題材故事片《命比天大》，演員石兆琪扮演煤礦主。

2010年3月，與任達華、黃聖依搭檔，在非行執導的我國首部真正意義上的犯罪劇情片《守望者：罪惡迷途》中飾豹哥；6月，拍攝家庭倫理電視劇《吃虧是福》，飾五哥；10月，加盟李舒執導的抗戰劇《川軍團血戰到底》的拍攝，飾齊爺；随後，與宋春麗、孫遜聯合主演了諜戰親情戲《獨刺》，飾演了一位有正義感、反對内戰的國民黨軍官。

2011年2月，出演了趙本夫短篇小說改編的作品《天下無賊》，飾石公安廳長；3月，在徐紀周執導的當代懸疑都市情感劇《歧路兄弟》中飾林左剩；8月，在李小璐、宋丹丹主演的當代都市輕喜劇《金太狼的幸福生活》中飾雷總；9月，拍攝了國内首部電視劇與同名網遊啓動的作品《南少林蕩倭英豪》，石兆琪此次将飾演一位日本浪人；12月，與王雷、徐松岩共同主演了年代抗日劇《風雷動》，并在劇中扮演了國民黨守備旅旅長張大炮；同年，主演中國首部硬漢動作電影《危情營救》，飾黑幫頭目四哥。

2012年1月，參與了央視八套定制劇《聰明的小空空》的拍攝，并與潘長江、鮑國安合作；5月，出演特效驚悚怪獸類型電影《百萬巨鳄》，塑造了養鳄人光頭劉這一形象；7月，參與網絡小說《第三種愛情》改編的電視劇《三愛》的拍攝，飾江心海，并與張歆藝、李光潔合作出演。

2013年6月，參與吳京自導自演的動作戰争電影《戰狼》的拍攝；9月，在都曉執導的武打懸疑愛情劇《青年霍元甲之沖出江湖》，飾演壞事做盡的大反派毓克明。

2014年8月，拍攝尤小剛執導的國内首部正面反映武警反恐特戰隊《神鷹反恐特戰隊》 ；10月，與張一山、樸河宣共同主演了3D古裝動作喜劇《奪路而逃》。

2015年12月，主演了講述民間抗日力量與新四軍遊擊隊聯合抗戰的戰争題材劇《戰火中的兄弟》。

2016年10月，參演懸疑推理劇《見習法醫》，在劇中飾演周副局長。

2017年2月，拍攝了圍繞反腐敗鬥争大潮和紛繁複雜的社會生活中的紀檢監察幹部展開的《紀委書記》。

2019年，出演公安邊防禁毒題材電影《利刃破冰》；11月6日，參演的衛國戰争電視劇《河山》播出。

2020年8月28日，參演的電影《幽靈毒枭》在南京開機。