1994年，徐峥大學畢業之後，進入上海話劇藝術中心，參演《陪讀夫人》、《商鞅》、《陪讀》等話劇作品；同年出演了古裝劇《東方小故事》，在劇中(古代真人版) 《鮑宣娶親》中飾演鮑宣。

1996年，出演了言情劇《胡雪岩》，在劇中飾演黃老闆；1998年，憑借話劇《股票的顔色》獲得第十屆白玉蘭戲劇獎最佳男主角獎；同出演了古裝曆史劇《戰國紅顔》，在劇中飾演施傻；同年出演了傳記劇《周恩來在上海》，在劇中飾演王明。

1999年，出演了年代劇《上海滄桑》，在劇中飾演青年時候的唐伯也；同年出演了民國劇《紅塵往事》，在劇中飾演李心智；2000年，主演了古裝神話劇《春光燦爛豬八戒》，在劇中飾演憨厚可愛的豬八戒。2001年，徐峥主演的法國喜劇話劇《藝術》在沒有任何宣傳的情況下，在上海連演15場；2001年，主演了古裝輕喜劇《七品欽差》，在劇中飾演周師爺。

2002年，主演了古裝曆史輕喜劇《李衛當官》，在劇中飾演清朝名臣李衛；2003年，執導并主演了古裝曆史輕喜劇《李衛當官2》，在劇中飾演清朝名臣李衛；同年主演了古裝穿越劇《穿越時空的愛戀》，在劇中飾演朱允炆；同年主演了古裝無錫聚《新七俠五義》（天橋十三郎），在劇中飾演号問竹主人石玉昆；同年主演了《笑八仙之素女的故事》，在劇中飾演楊純和呂洞賓兩個角色；2004年，出演了古裝曆史劇《新鍘美案》，在劇中飾演皇上；同年主演了古裝輕喜劇《滿漢全席》，在劇中飾演張東官。

2006年，出演了黑色喜劇片《瘋狂的石頭》，在劇中飾演馮董；同年主演了情景喜劇《戀愛真好》，在劇中飾演窦丁；同年出演了古裝喜劇《鐵将軍阿貴》，在劇中飾演五王爺和親王；同年主演了古裝喜劇《三揭皇榜》，在劇中飾演面善心軟、嫉惡如仇的傅應星；同年主演了古裝神話喜劇《福祿壽三星報喜》，在劇中飾演張果老；同年出演了民國劇《長恨歌》，在劇中飾演沒落的軟弱貴族康明遜。

2007年2月，主演了賀歲喜劇愛情片《愛情呼叫轉移》，在劇中飾演徐朗；2008年，出演了賀歲喜劇片《愛情呼叫轉移2》，在劇中飾演徐朗；2009年7月，主演了喜劇劇情片《夜店》，在劇中飾演農民工何三水；同年出演了喜劇片《瘋狂的賽車》，在劇中飾演大成；同年主演了愛情喜劇《結婚進行曲》，在劇中飾演姚翔。

2009年，主演了都市喜劇《好男當家》，在劇中飾演公認的好男人周奉；同年出演了劇情警匪劇《重返上海灘》，在劇中飾演朱世鈞；2010年，主演了勵志喜劇《老爸快跑》，在劇中飾演張三；同年6月，主演了古裝輕喜劇《李衛當官3》，在劇中飾演趙三發和李傳衛兩個角色；同年主演了春運題材喜劇片《人在囧途》，在劇中飾演大老闆李成功；2011年，出演了曆史戰争劇《建黨偉業》，在劇中飾演徐樹铮。

2012年，監制并主演了喜劇愛情片《搞定嶽父大人》，在劇中飾演了用真情打動了嶽父的範堅強；同年主演了愛情片《春嬌與志明》，在劇中飾演餘春嬌則鍾情于成熟男人SAM；同年主演了都市情感劇《大男當婚》，在劇中飾演爲人誠實的曹小強；同年12月，徐峥自編自導自演的喜劇電影《泰囧》上映22天累計票房突破10億人民币，最終票房爲12.67億人民币，觀影人次超過3900萬人次，超越了由《阿凡達》創下的2764.54萬中國影史觀影人數紀錄，成爲中國電影史上首部票房過10億的華語電影，奪得第15屆中國電影華表獎優秀青年導演獎。

2013年3月13日，徐峥和《泰囧》攝制組工作人員在泰國總理府受到泰國總理英拉的接見，成爲首位獲得泰國總理接見的中國導演；同年8月，監制并主演喜劇劇情片《摩登年代》，在劇中飾演迷失自我、最終因愛回歸的“騙子魔術師歐大衛；同年12月，主演西部犯罪劇情片《無人區》上映，在劇中飾演律師潘肖，爲了配合無良律師的“清瘦俊朗”的感覺，徐峥不但留了飄逸的長發，還特地減肥。

2014年，監制并主演的年度燒腦心理懸疑片《催眠大師》上映四天票房破億，刷新國産懸疑電影的票房紀錄；同年9月，主演的喜劇片《心花路放》上映，在劇中飾演泡妞達人郝義；2015年9月25日，自導自演自編自監制的喜劇愛情片《港囧》全國上映，在劇中飾演懷抱藝術夢想的畫家徐來；10月，電影局、美國電影協會和派拉蒙公司約定，今年10月底将派出徐峥等多名青年導演赴美國派拉蒙公司，據悉這是電影局與美國電影協會關于青年人才交流計劃的第三期；10月，出席烏鎮戲劇節。

2016年2月8日，監制的動畫電影《年獸大作戰》全國上映；同年客串了年代生活劇《生逢燦爛的日子》 [35]  ；3月24日，出席博鳌亞洲論壇2016年年會“互聯網 電影的分論壇；6月，上海國際電影節與騰訊娛樂聯合主辦的論壇徐峥與李安出席 [37]  ；同年擔任電影《豬先生》的導演和編劇 ；同年友情出演了曆史傳記片《大唐玄奘》，在劇中飾演唐朝總兵；9月，2016年09月，第二屆“上海國際喜劇節，徐峥以及澳大利亞墨爾本國際喜劇節藝術總監等藝術家，已受邀擔任本屆“上海國際喜劇節”的藝術委員會成員；2017年3月，主演犯罪愛情電影片《江湖兒女》，在劇中飾演克拉瑪依男子。

2018年4月28日，監制并主演的犯罪懸疑片《幕後玩家》全國公映，同時還作爲第八屆北京國際電影節的開幕影片，徐峥在劇中飾演鍾小年；同年出演了刑偵劇《獵毒人》，在劇中飾演大毒枭吳雄；5月，中國電影人徐峥攜中國青年導演董越、任鵬遠、王冉紛紛亮相，受邀出席戛納電影節爲中國攝影師頒獎；5月，第二屆中國電影新力量”将在電影節舉辦期間隆重舉行，徐峥任第二屆中國電影新力量發起人；6月，第21屆上海國際電影節電影項目創投單元頒獎典禮拉開帷幕，徐峥受邀出席，并作爲項目創投單元的評委主席爲獲獎者頒獎；6月，徐峥四度任亞洲新人獎形象大使，徐峥出席第21屆上海國際電影節亞洲新人獎頒獎典禮，他身着幹練西裝，作爲形象大使登台演講，呼籲關注電影新力量相信電影發展。7月，監制并主演的劇情片《我不是藥神》上映，憑借該片獲得第14屆中國長春電影節最佳男主角獎 、第55屆台灣電影金馬獎最佳男主角、第1屆海南島國際電影節年度男主角；同年客串劇情片《一出好戲》，在劇中飾演地鐵客；同年監制并出演奇幻愛情片《超時空同居》，在劇中飾演撈海底服務員。

2019年1月24日，自導自演自編的喜劇片《囧媽》宣布開機，并定檔2020年大年初一；同年監制愛情喜劇片《寵愛》；2月5日，客串的喜劇科幻片《瘋狂的外星人》上映，在劇中飾演徐老闆和外星人奇卡兩個角色；4月28日，憑借影片《我不是藥神》獲得第26屆北京大學生電影節最佳男演員；5月，徐峥出席太湖影視峰會“電影 新消費”跨界新模式論壇；7月，擔任電影《我和我的祖國之奪冠》的導演，該片爲慶祝祖國70周年獻禮，并與陳凱歌、張一白、管虎、薛曉路、甯浩、文牧野6位導演執導的短片一起串聯爲影片《我和我的祖國》。9月13日，由徐峥自導自編并主演的電影《我和我的祖國》（奪冠）單元于國慶獻禮全球首場電影發布5G直播活動在全國七座城市聯動舉行；10月14日，徐峥出任首屆中國（白沙）影視工業電影周形象大使；10月16日，徐峥囧系列電影《囧媽》發布新角色以及預告。