1973年客串李翰祥执导的《瀛台泣血》。

1975年即已开始在无线电视参与演出，参演无数但几乎都是配角。他最早的演出乃《民间传奇》系列；直至1979年凭着演出《楚留香传奇》的“胡铁花”一角，才开始受到注意。

1981年正式参演了电影《执法者》。

1980年欠下30万元港币的赌债，更是面临无戏可接，一度想自杀。后来他修心养性，重新努力研究演技，终于清还债务。他不但重新出现在电视银幕上，1981年参演了其生平第一部电影《执法者》。

1985年，他获派演出《新扎师兄》，与梁朝伟合作。然后监制用他，让他剧约不断，有时甚至得在电视台睡觉。

1989年，吴孟达与刚出道的周星驰合演《盖世豪侠》和《他来自江湖》，由于两人住对门，中间只隔了一条街，被导演吴思远发现，为他们开拍《赌圣》。那一年，《赌圣》以低成本打败成龙与许冠文的同档电影，创下票房纪录。周星驰与吴孟达就这样开始长期搭档的合作关系。

1990年开始活跃于电影界，该年凭周星驰主演的《赌圣》，获得香港电影金像奖最佳男配角的提名。次年他凭着在《天若有情》的演出终获得金像奖最佳男配角奖。

1990年起，吴孟达便凭着与周星驰合作，参演了数十部周星驰电影，计有《赌圣》《逃学威龙》《鹿鼎记》《审死官》《逃学威龙2》《破坏之王》《九品芝麻官之白面包青天》《百变星君》《食神》《少林足球》等等。其中1990年上演的《赌圣》票房收逾四千万港元，打破港产片票房纪录。

2001年他参演的电影《少林足球》再度打破港产片票房纪录，收六千多万港元。

2002年，主演古装喜剧《妙手神捕俏佳人》，饰演江湖巧匠金必多。

2004年周星驰开拍《功夫》时吴孟达被传与周星驰不和，使吴孟达再没有与周星驰合作。对此吴孟达证实了此事，但澄清二人早已冰释前嫌。

2011年，主演无厘头喜剧电影《大人物》，饰演脱口秀节目主持人德叔。

2014年，主演家庭情感电影《人间小团圆》；同年，参演犯罪剧情片《窃听风云3》。

2015年4月17日，吴孟达主演的喜剧电影《十万伙急》上映；同年，主演社会新闻电影《导火新闻线》。

2016年10月，主演轻喜剧《新万家灯火》，饰演一位严厉又有着自己做人做事标准的固执人物“严标准”。

2017年9月，出演电视剧《反黑》；12月，主演喜剧电影《新乌龙院之笑闹江湖》，饰演长眉师傅；同年，与刘青云、江一燕、古天乐、张晋、谭耀文、吴孟达共同出演《毒。诫》。

2019年2月5日，主演的科幻电影《流浪地球》上映，饰演韩子昂。9月29日，温情喜剧院线电影《平凡老爸》开机仪式暨新闻发布会在南昌举行，总导演李力持携演员吴孟达、胡杏儿、陈晓东、陈紫函、吴志雄、黄斯美Kelly等与各大媒体见面。

2020年9月28日，主演的电影《扫黑行动》开机；12月5日，主演的西游题材电影《真假美猴王大圣无双》在北京举行首映礼并全国院线同步上映；12月24日，主演的海上反恐军事电影《濒海交锋》在海南三亚杀青。

2021年1月8日，主演的大型动作玄幻电影《长安伏妖》上映，他在片中饰演长安六骑司马三；同年，出演的《少林寺之得宝传奇》上映。